Что такое серповидноклеточная анемия?

Механизм развития заболевания

Эритроциты имеют форму двояковогнутого диска и размеры около 7 – 8 мкм в диаметре. Такие характеристики позволяют им свободно проходить через самые мелкие сосуды организма (капилляры) и выполнять основную биологическую функцию – транспорт кислорода в ткани и обратный перенос углекислого газа в легкие. Внутри эритроцитов содержится белок гемоглобин. Он состоит из 4 белковых субъединиц и одной пигментной группы гема, содержащей ионы железа. Такое строение позволяет 1 молекуле гемоглобина связывать до 4-х молекул кислорода во время прохождения эритроцитов через легкие. В тканях, где парциальное давление кислорода невысокое, происходит его освобождение и связывание углекислого газа.

Существует несколько типов гемоглобина. У взрослых людей практически все эритроциты содержат гемоглобин А. При серповидноклеточной анемии в гемоглобине нарушен аминокислотный состав (гемоглобин S). Это приводит к тому, что при связывании углекислого газа изменяется его третичная структура, эритроциты при этом приобретают серповидную форму и теряют эластичность. Во время прохождения видоизмененных эритроцитов через капилляры они разрушаются, что приводит к развитию анемии (уменьшению количества эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови).

Серповидноклеточная анемия — «молекулярная болезнь» гемоглобина

Насколько важную роль играет аминокислотная последовательность в формировании вторичной, третичной и четвертичной структур глобулярных белков, а следовательно, и в возникновении у них биологической активности, было особенно наглядно показано на примере серповидноклеточной анемии — наследственного заболевания, связанного с генетической аномалией гемоглобина. У таких больных периодически (чаще под влиянием физической нагрузки) возникают приступы резкой слабости, тошноты и одышки; эти симптомы сопровождаются тахикардией и появлением шумов в сердце. Содержание гемоглобина в крови таких больных резко снижено вдвое против нормы, которая составляет 15-16 г на 100 мл; поэтому и говорят об «анемии» (малокровии).

Рис. 8-20. А. Фотография серповидных эритроцитов, полученная при помощи сканирующего электронного микроскопа. Для сравнения в центре помещена нормальная клетка (см. также рис. 8-15). Б. Несколько серповидных клеток причудливой формы, показанные при большом увеличении. В. Электронная микрофотография серповидного эритроцита, снятая в проходящем пучке; видны продольные ряды полимерных молекул серповидноклеточного гемоглобина, придающих клетке необычную форму.

Развитие серповидной анемии

Кровь человека образована плазмой и форменными элементами. К последним относятся эритроциты. В них содержится особый белок гемоглобин. Он необходим для транспортировки кислорода в ткани. В норме в организме человека преобладает HbA. Он состоит из 4 цепей. У плода преобладает фетальный гемоглобин. В норме эритроциты имеют дисковидную форму. Диаметр красных клеток крови составляет 7,5-8,3 мкм.

Эритроциты имеют утолщения по краям и углубление в центре. Клетки крови образуются в красном костном мозге. Разрушение их происходит в печени и селезенке. При анемии нарушается процесс образования гемоглобина. Это разновидность гемоглобинопатий. Свое название заболевание получило потому, что эритроциты при данной патологии приобретают форму серпа или полумесяца.

У таких людей образуется аномальный HbS.

В основе лежит нарушение образования бета-полипептидной цепи. Глутаминовая кислота заменяется валином. Данным недугом чаще всего страдают жители Африки, Дальнего Востока, Индии и Средиземноморья. До 40% людей в этих регионах являются носителями гена, отвечающего за образование патологического гемоглобина. Они редко болеют малярией, т. к. возбудитель не способен проникать в измененные эритроциты. Первые симптомы могут появиться в детском или более старшем возрасте.

Причины возникновения заболевания

При наследовании ребёнком повреждённого гена только от одного из родителей развивается гетерозиготная форма серповидноклеточной анемии. В этом случае количество эритроцитов с патологической разновидностью гемоглобина уравновешивается нормально функционирующими клетками крови и человек является бессимптомным носителем без клинических проявлений патологии. Риск получения гена предрасположенности к этому виду анемии для детей, один из родителей которых является носителем, достигает 50%.

Медицина пока не располагает сведениями о точных причинах появления мутаций, вследствие которых возникает серповидноклеточная анемия. Как показывают научные исследования, повреждению различных участков ДНК и развитию наследственных заболеваний могут способствовать следующие факторы:

• Заболевание малярией. Предполагается, что при попадании в организм её возбудителей — плазмодий может возникнуть мутация в качестве защитной реакции, предотвращающей проникновение инфекции в эритроциты.
• Влияние вирусов – в состав вирусных нуклеопротеидов входит РНК или ДНК. Попадая в генетический аппарат клеток человека, они заставляют его вырабатывать новые вирусные единицы. Этот процесс также может сопровождаться мутациями хромосом.
• Ионизирующее излучение, получаемое при повышенном радиационном фоне окружающей среды, частом проведении рентгенологических обследований.
• Контакт с вредными химическими веществами, в частности с используемым на фармакологическом производстве эпихлоргидрином, применяемым для изготовления синтетических полимеров стиролом, вдыхание табачного дыма, попадание в организм солей тяжёлых металлов. Эти вещества способны вызывать мутации, в том числе и способствующие злокачественному перерождению тканей.
• Медикаментозные препараты, оказывающие влияние на хромосомы. Наиболее высокой мутагенной активностью обладают применяемые для подавления роста опухолей цитостатики, используемые для угнетения патологически функционирующих клеток иммунитета иммунодепрессанты и средства, содержащие ртуть.

Причины серповидно-клеточных нарушений

Заболевание вызывает мутация в генах. Гемоглобин состоит из четырех белковых субъединиц – двух субъединиц альфа-глобина и двух субъединиц бета-глобина. Ген Нbd, или дельта-ген, обеспечивает функцию бета-глобина. Мутация гена НВВ приводит к образованию ненормальной вариации бета-глобина, известной как гемоглобин S (HBS). Другие мутации в гене приводят к дополнительным аномальным версиям бета-глобина, таким как гемоглобин C (HbС) и гемоглобин Е (HbE). Мутации гена Нbd могут также привести к необычно низким уровням бета-глобина. Эта аномалия называется бета-талассемия.

У людей с серповидными клетками крови по крайней мере одна из бета-глобиновых субъединиц заменяется гемоглобином S. При серповидно-клеточной анемии, которая является общей формой серповидно-клеточных расстройств, гемоглобин S замещает обе бета-глобиновые субъединицы гемоглобина. При других типах серповидно-клеточной анемии только одна субъединица бета-глобина заменяется гемоглобином S. Другие бета-глобиновые субъединицы заменены другим аномальным вариантом гемоглобина, например, гемоглобином С. Если мутации, в результате которых производится гемоглобин S и имеет место бета-талассемия встречаются одновременно, у человека развивается S-бета-талассемия.

Наследование таких аномалий происходит по аутосомно-рецессивному признаку, это означает, что гены обоих родителей содержат мутации. Родители ребенка в этом случае являются носителями одной копии мутантного гена, но не проявляют признаков заболеваний. Серповидно-клеточные аномалии не передаются каким-либо путем, кроме наследственного.

Всего существует несколько форм серповидно-клеточных нарушений (с различным типом аномального гемоглобина): гемоглобин СС, гемоглобин СК, гемоглобин S?0 с талассемией, гемоглобин S? с талассемией, гемоглобин SD, гемоглобин SE.

Причины развития

Заболевание передается генетически по аутосомно-рецессивному типу наследования. У гетерозигот, имеющих в паре только один патологический ген, наблюдаются в крови как нормальные, так и патологические формы эритроцитов. При этом прогноз заболевания более благоприятен. Люди-гомозиготы, у которых в паре оба гена кодируют дефект, погибают, как правило, в детском возрасте. У гетерозигот прогноз заболевания намного более благоприятный.

Ген серповидноклеточной анемии – участок ДНК-цепи. Содержит кодоны, каждый из которых кодирует образование своей аминокислоты, включающейся в кодируемый белок. Кодон состоит из трех нуклеотидов (триплет). Нуклеотид представляет собой связанные между собой азотистое основание, сахар дезоксирибозу и остаток фосфорной кислоты. При серповидно-клеточной анемии в патологическом триплете азотистое основание Аденин замещен на Тимин (кодон ГАГ на ГТГ). В результате триплет кодирует другую аминокислоту, которой быть на этом месте в белке гемоглобине не должно.

Эритроциты – красные клетки крови, содержащие гемоглобин. Гемоглобин состоит из альфа- и бета-цепей, представляющих собой 4 полипептидные цепочки, состоящие из аминокислот. При серповидно-клеточной анемии дефектный ген вместо глутаминовой кислоты в бета-цепях кодирует валин. Валин, в отличие от глутаминовой кислоты является гидрофобным, т.е. нерастворимым веществом. Это приводит к изменению конформации гемоглобина и появлению у эритроцитов серповидной формы (дрепаноцитоз). У людей с нормальными эритроцитами и гемоглобином в крови присутствует гемоглобин А и форма кровяных клеток двояковогнутая округлая. У лиц с дрепаноцитами в крови гемоглобин А заменен на гемоглобин S. Присутствуют также и другие типы HbS.

Серповидные эритроциты не имеют характерной для нормальных красных клеток эластичности. Это приводит к сладжу, т.е. склеиванию их в просвете сосуда, а также к тромбообразованию. В результата чего ткани и органы находятся в состоянии хронического кислородного голодания (гипоксии).

Что такое серповидно-клеточная анемия

Серповидно-клеточная анемия – генетическая патология эритроцитов, некоторые из которых приобретают форму серпа, отсюда и название серповидно-клеточной анемии.

Классифицируется как гемолитическая анемия, то есть заболевание, характеризующееся нарушением синтеза гемоглобина, повышенным гемолизом (снижение средней продолжительности жизни красных кровяных клеток) и ослаблением производства красных кровяных клеток в костном мозге.

Красные кровяные клетки при серповидно-клеточной анемии имеют более короткую продолжительность жизни, чем нормальные (10-15 дней, вместо обычных 150) и, кроме того, с трудом циркулируют в кровеносных сосудах, что определяет недостаточное поступление кислорода к тканям.

Как передаётся серповидно-клеточная анемия

Серповидно-клеточная анемия связана с мутацией в гене, кодирующий гемоглобин, который находится на аутосомной хромосоме. Наследственная передача этого заболевания происходит по аутосомно-рецессивному типу.

Серповидно-клеточная анемия – это широко распространенное, особенно во влажных регионах Средиземного моря и областях распространения малярии.

Ученые долго изучали взаимосвязь между этими двумя заболеваниями, и они обнаружили, что у лиц с мутировавшим геном паразит, ответственный за развитие малярии, не приводит к смерти, так как патоген не может размножаться на больных клетках крови. Эритроциты при серповидно-клеточной анемии имеют короткий период полураспада и не дают времени плазмоидам на размножение.

Диагностирование серповидноклеточной анемии

Диагностика серповидноклеточного вида анемии традиционно начинается со сбора анамнеза. Врач уточняет, наблюдались ли аналогичные симптомы у близких родственников пациента, диагностировалось ли у кого-то из них это заболевание.

Также специалист обязательно поинтересуется этнической принадлежностью. Далее определяется время появления первых симптомов – во взрослом возрасте, с момента рождения.

При обследовании младенцев, входящих в группу риска, на предмет заболевания, кровь для исследования берется из пуповины. При осмотре ребенка специалист непременно исследует печень, определяет отклонение ее размеров от нормы.

Лабораторная диагностика помогает выявить пониженную концентрацию эритроцитов, увеличение числа тромбоцитов и лейкоцитов. Анализы показывают сокращение времени существования эритроцитов, увеличенное содержание железа в кровяной сыворотке.

Дополнительно проводится общий клинический анализ крови. Если пациент болен серповидноклеточной анемией, анализ покажет уменьшение числа здоровых эритроцитов, повышенное значение СОЭ. Берутся специальные пробы, с помощью которых устанавливается присутствие патологических серповидных эритроцитов.

Симптомы серповидно-клеточной анемии

Гомозиготная серповидно-клеточная анемия обычно проявляется у детей к 4-5 месяцу жизни, когда увеличивается количество HbS, а процентное содержание серповидных эритроцитов достигает 90%. В таких случаях раннее возникновение гемолитической анемии у ребенка обуславливает задержку физического и умственного развития. Характерны нарушения развития скелета: башенный череп, утолщение лобных швов черепа в виде гребня, кифоз грудного или лордоз поясничного отдела позвоночника.

В развитии серповидно-клеточной анемии выделяют три периода: I — с 6 месяцев до 2-3 лет, II — с 3 до 10 лет, III — старше 10 лет. Ранними сигналами серповидно-клеточной анемии служат артралгии, симметричное опухание суставов конечностей, боли в груди, животе и спине, желтушность кожи, спленомегалия. Дети с серповидно-клеточной анемией относятся к категории часто болеющих. Степень тяжести течения серповидно-клеточной анемии тесно коррелирует с концентрацией HbS в эритроцитах: чем она выше, тем тяжелее выражена симптоматика.

В условиях интеркуррентной инфекции, стрессовых факторов, обезвоживания, гипоксии, беременности и пр. у больных данным видом наследственной анемии могут развиваться серповидно-клеточные кризы: гемолитический, апластический, сосудисто-окклюзионный, секвестрационный и др.

При развитии гемолитического криза состояние больного резко ухудшается: возникает фебрильная лихорадка, в крови повышается непрямой билирубин, усиливается желтушность и бледность кожных покровов, появляется гематурия. Стремительный распад эритроцитов может привести к анемической коме. Апластические кризы при серповидно-клеточной анемии характеризуются угнетением эритроидного ростка костного мозга, ретикулоцитопенией, снижением гемоглобина.

Следствием депонированием крови в селезенке и печени служат секвестрационные кризы. Они сопровождаются гепато- и спленомегалией, сильными болями в животе, резкой артериальной гипотонией. Сосудисто-окклюзионные кризы протекают с развитием тромбоза сосудов почек, ишемии миокарда, инфаркта селезенки и легких, ишемического приапизма, окклюзии вен сетчатки, тромбоза мезентериальных сосудов и др.

Гетерозиготные носители гена серповидно-клеточной анемии в обычных условиях ощущают себя практически здоровыми. Морфологически измененные эритроциты и анемия у них возникают только в ситуациях, связанных с гипоксией (при тяжелой физической нагрузке, авиаперелетах, восхождении в горы и др.). Вместе с тем, остро развившийся гемолитический криз при гетерозиготной форме серповидно-клеточной анемии может иметь летальный исход.