Наследственные коагулопатии: гемофилия и болезнь Виллебранда

Тромбоциты представляют собой небольшие безъядерные клетки, играющие важную роль для начала и регуляции гемостаза. В данной статье рассмотрено клиническое лечение геморрагического диатеза, вызванного тромбопатией, или дисфункцией тромбоцитов.

Нормальные функции тромбоцитов

Тромбоциты циркулируют в сосудистом компартменте как дискретные, неадгезивные гладкие диски. При повреждении кровеносного сосуда тромбоциты быстро превращаются в адгезивные шиповидные клетки, которые притягиваются к разрушенной субэндотелиальной поверхности и друг к другу. Слипшиеся тромбоциты выделяют многочисленные вещества из накопленных органелл тромбоцитов. Эти вещества накапливаются на отдельных участках и поставляют дополнительные тромбоциты на поврежденный участок. По мере увеличения численности тромбоцитов получаются скопления тромбоцитов, которые перекрывают область поврежденного сосуда, образуя гемостатическую пробку (макромолекулярный комплекс ферментов, формирующий поры в клеточной мембране). Этот комплекс стабилизируется путем образования сетчатой структуры тромбинопосредованного тромбоцитарного фибрина, который ловит тромбоциты и эритроциты. Растущий сгусток в дальнейшем укрепляется за счет сжимающего действия протеинов тромбоцитов, которые осуществляют сжатие данного сгустка.

Способность тромбоцитов реагировать на раздражители, вызванных повреждением, играет важную роль в поддержании целостности сосудов (рис. 1).

Рис. 1. Рецепторы и вторичные мессенджеры, принимающие участие в активации тромбоцитов. Раздражители тромбоцитов связываются с рецепторами поверхности специфических клеток, активируя фосфолипазу С посредством соединенных G-протеинов, вклю-чая интегриновый рецептор для коллагена, GPialla. Активированная фосфолипаза С гидролизирует фосфоинозитиды. образуя инозитол 1,4,5-трифосфат (IР3) и диацилглицерол (DAG) и приводя в движение ионизированный кальций из участков хранения тромбоцитов. Са2* также активизирует фосфолипазу А?, выделяя арахилоновую кислоту, которая превращается в тромбоксан Aj(ТХА?) При выделении тромбоксана он активирует другие тромбоциты посредством своего поверхностного рецептора. DAGстимулирует нрогеинкиназу С, чтобы фосфорилировать внутритромбоцитарные протеины, имеющие важное значение для функции тромбоцитов, в том числе выделение плотных и альфа-гранул. Фактор Виллебранда связывается с GPIb-IXили GPIIb-IIIa для поддержания адгезии тромбоцитов с поврежденным субэндотелием. Агрегация тромбоцитов происходит посредством фибриногена, осуществляющего связь GPllb-Ша-рецепторов с соседними тромбоцитами Выделение составных частей плотной гранулой усиливает реактивность тромбоцитов Альфа-гранулы выделяют гемостатические протеины и другие факторы для поддержания адгезии тромбоцитов и заживления раны. Увеличение внутритромбоцитарного сАМР блокирует мобилизацию ионизированного кальция и гидролиз фосфоинозитилов. PAF — фактор активизации тромбоцитов

Нормальные функции тромбоцитов

Эти раздражители начинают активацию тромбоцитов, вызывая изменение в концентрации внутриклеточных вторичных мессенджеров, таких как ионизированный кальций, инозитол трифосфат, диасилглицерол и продукты распада арахидоновой кислоты. Простациклин (PGI2), простагландин Е2(PGE2) и PGD2 являются эндопероксидами, синтезированными эндотелиальными клетками и выпущенными в сосудистое пространство. Простациклин подавляет реактивность тромбоцитов, увеличивая внутритромбоцитарный циклический аденозин монофосфат (цАМФ) и уменьшая образование свободного ионизированного кальция и инозитола фосфата. Образованная эндотелием окись азота также может понизить реакцию тромбоцитов, увеличивая количество внутриклеточного циклического гуанозина монофосфата (цГМФ).

Быстрый переход от спокойного состояния клеток к адгезивному с появлением шиповидных клеток требует, чтобы тромбоциты узнавали молекулы притяжения клеток в плазме и субэндотелиальной матрице. Адгезия (матричное взаимодействие между тромбоцитами и субэндотелием) и агрегация (связь между тромбоцитами) зависят от интегрина и других тромбоцитных гликопротеиновых рецепторов. Рецепторы интегрина состоят из альфаи бета-частиц. GPIIb-IIIa(ацьРз) комплекс представляет собой имеющийся в наибольшем количестве тромбоцитарный интегрин, который функционирует как активационно-зависимый рецептор для фибриногена, фибронектина и фактора Виллебранда (vWF). Связь фибриногена с этим рецептором имеет важное значение для нормальной агрегации тромбоцитов. Адгезия и агрегация тромбоцитов с высокой скоростью сдвига зависят от связи vWFс GPIIb-IIIa(ацьРз) Адгезия тромбоцитов с коллагеном поддерживается его связью с интегриновым рецептором GPIa-IIa (o^Pi) Данный рецептор также участвует в передаче сигнала в системе активации тромбоцитов, вызванной коллагеном.

Читайте также:  Воспаление прямой кишки зуд выделение слизи

Доступный анализ

Как пояснил в разговоре с «Известиями» Давид Наимзада, метод определения уровня тромбоцитов в крови хорош тем, что доступен в каждой клинической лаборатории. Поэтому его внедрение не потребует особых затрат и технических средств.

Однако для COVID-19 такой относительно простой способ мониторинга состояния больного предлагается применить впервые. На сегодняшний момент в научной литературе представлено мало информации о патогенезе нового штамма.​ ​

Пока информации недостаточно, чтобы делать однозначные выводы об эффективности предложенного анализа, считает сотрудник Института биологии ТюмГУ (вуз — участник проекта повышения конкурентоспособности «5-100») Николай Карпов.

Раскоронованный: в МГУ предлагают прорывной вариант вакцины от COVID-19 Прототип можно будет создать за три месяца

— Причин установленной учеными связи может быть несколько. Возможно, вирус влияет на систему образования тромбоцитов (красный костный мозг). А может, связывается непосредственно с тромбоцитами и вызывает выработку в организме антител против собственных же клеток. Пока говорить о каких-то специфических маркерах рано, это требует дополнительных исследований, — считает эксперт.

«Известия» также выяснили, что сейчас при лечении коронавирусной инфекции исследуются и другие показатели крови. Например, в российских методических указаниях для врачей при принятии решения о переводе в отделение интенсивной терапии предлагается использовать ряд стандартных лабораторных анализов. Медики измеряют уровень билирубина, креатинина и другие клинические показатели.

Взаимодействие тромбоцитов и сосудистой стенки

В кровотоке постоянно содержится от 20 до 40% активированных “дежурных” тромбоцитов, готовых при появлении молекул адгезии моментально начать процесс свертывания крови. В процессе тромбоцитарно-сосудистого взаимодействия различают стадии адгезии тромбоцитов, их активации и агрегации.

Адгезия

При повреждении стенки сосуда обнажается коллаген базальной мемраны и создается чужеродная “тромбогенная” контактная поверхность, одновременно из активированного эндотелия высвобождаются белки адгезии, в первую очередь фактор Виллебранда. Контактная поверхность адгезирует тромбоциты и запускает процесс свертывания.

Процесс адгезии заключается в прикреплении тромбоцитов, оказавшихся в зоне повреждения, к субэндотелиальным структурам.

 При этом происходит прямой контакт тромбоцитов и коллагена базальной мембраны через тромбоцитарные рецепторы GPIa/IIa. Одновременно выделенный из поврежденных эндотелиоцитов ф.

Виллебранда связывается одной своей частью с тромбоцитарным рецептором GPIb, а другой – с коллагеном субэндотелия.

Читайте также:  Размеры холедоха после удаления желчного пузыря

Адгезия тромбоцитов

После прикрепления к поврежденной поверхности тромбоциты активируются.

Активация

Адгезия тромбоцитов к коллагену (рецепторы GPIa/IIa) и взаимодействие с фактором Виллебранда (рецептор GPIb) приводит к их активации.

Связывание фактора Виллебранда с рецептором GPIb запускает фосфолипид-кальциевый механизм передачи сигнала, что, в конце концов, приводит к повышению внутриклеточной концентрации ионов Cа2+ и активации протеинкиназы С. В результате:

  • ингибируется АТФ-зависимая аминофосфолипид-транслоказа, поддерживающая мембранную асимметрию фосфолипидов, и в результате на наружной поверхности мембраны появляется отрицательно заряженный фосфатидилсерин.
  • вместе с фосфатидилсерином на поверхность выходит особый гликопротеин (тканевой фактор) и мембрана становится поверхностью для взаимодействия плазменных факторов свертывания. Эта поверхность называется тромбоцитарный тромбопластин.
  • происходит сокращение белка тромбостенина, в результате происходит дегрануляция и наружу высвобождаются факторы, активирующие адгезию и агрегацию,
  • изменяется форма тромбоцита, появляются псевдоподии, и он распластывается на контактной поверхности,
  • происходит активация фосфолипазы А2, которая от фосфатидилхолина мембраны отщепляет полиненасыщенную (например, арахидоновую) кислоту и из нее синтезируется тромбоксан А (например, тромбоксан А2) – сильный индуктор агрегации тромбоцитов и вазоконстриктор. Тромбоксан противодействует влиянию простациклинов и ускоряет высвобождение активных веществ (протромбина, PAF, АДФ, ионов Ca2+, серотонина, тромбоксана А и др.) из активированного тромбоцита, что поддерживает и усиливает активацию этого и соседних тромбоцитов.

Активация усиливается также под действием АДФ, выделяющейся из поврежденных эритроцитов и эндотелиоцитов сосудистой стенки.

Активированные тромбоциты имеют на своей поверхности рецепторы для активных и неактивных факторов V, VIII, IX, X, XI, протромбина и тромбина.

Взаимодействие тромбоцитов и сосудистой стенки

Агрегация

Процесс агрегации заключается в стабилизации тромба фибрином и в слипании активированных тромбоцитов друг с другом. 

Любой пусковой сигнал приводит в активированном тромбоците к конформационным изменениям рецептора GPIIb/IIIa, который перемещается на мембрану.

После связывания с этим рецептором фибриноген действует как мостик между прилегающими тромбоцитами и в зоне повреждения образуется тромбоцитарный тромб, армированный фибриногеном.

Поначалу связь между тромбоцитами еще не прочна и такая агрегация является обратимой. Активация и агрегация поддерживается непрерывной секрецией содержимого гранул из связывающихся тромбоцитов. 

Продолжающаяся дегрануляция тромбоцитов и секреция ими простагландинов (PgG2 и PgH2), тромбоксана А2, АДФ, превращение фибриногена в фибрин (катализируемое тромбином) делают агрегацию необратимой. Такой тромбоцит прочно связан с другими клетками, он потерял содержимое гранул и не может вернуться в исходное состояние.

Ретракция

Ретракция – это уплотнение сгустка крови с выделением из него избытка сыворотки. Стимулом для ретракции являются различные вещества, выделяемые тромбоцитом на этапах активации и агрегации.

Ретракция осуществляется благодаря тому, что к внутриклеточной части рецепторов GPIIb/IIIa присоединен сократительный белок тромбостенин (подобен актомиозину мышечных волокон), который при накоплении в цитозоле ионов Ca2+ сокращается и сжимает сгусток. 

Сжатие сгустка обусловливает повышение давления внутри тромбоцита и вызывает дополнительный выброс веществ из его гранул, что еще более усиливает ретракцию и окончательно уплотняет тромб. В норме кровотечение из мелких сосудов продолжается не более 5 минут.

Читайте также:  Классификация разрывов ахиллова сухожилия

Вы можете спросить или оставить свое мнение.

  • ВКонтакте

Download SocComments v1.3

Причины повышения

Показатели фибриногена могут превышать норму, если пациент страдает следующими патологиями:

  1. Инфекционно-воспалительными заболеваниями. Фибриноген относится к белкам острой фазы. Он вырабатывается в повышенном количестве при проникновении в организм болезнетворных микроорганизмов. Это является естественной защитной реакцией иммунной системы. Сгущение крови позволяет замедлить распространение инфекции. Чтобы понизить фибриноген, необходимо пройти курс антибактериального или противовирусного лечения.
  2. Сахарным диабетом. Если в организме образуется дефицит инсулина, то гепатоциты вырабатывают фибриноген в повышенном количестве. Это связано с нарушением метаболизма.
  3. Аутоиммунными патологиями. При системной красной волчанке, склеродермии и ревматоидном артрите иммунные клетки вырабатывают антитела против собственных тканей. Это сопровождается воспалительными реакциями и сгущением крови. Чтобы понизить фибриноген, необходимо добиться стойкой ремиссии основного заболевания.
  4. Воспалительными болезнями печени. При гепатите нарушается функция клеток органа. Это нередко сопровождается повышением концентрации фибриногена.
  5. Ожогами. При термических и химических поражениях кожи увеличивается проницаемость сосудов. Это приводит к уменьшению объема крови и возрастанию концентрации фибриногена.
  6. Онкологическими заболеваниями органов кроветворения. Рак крови часто приводит к образованию метастазов в печени и тяжелой гиперфибриногенемии.
  7. Нефротическим синдромом. Эта патология характеризуется серьезным нарушением работы почек. Органы выделения выводят вместе с мочой огромное количество белков, в том числе и фибриногена. Чтобы компенсировать его дефицит, печень начинает продуцировать этот протеин в больших количествах.
  8. Ожирением. У людей с избыточной массой тела нарушается функция печени. Это нередко приводит к чрезмерному продуцированию фибриногена.

Причины повышения

Существуют и непатологические причины повышения фибриногена. Уровень этого белка возрастает при обезвоживании, злоупотреблении жирной едой и алкоголем, курении. Сгущение крови нередко отмечается у пожилых пациентов из-за возрастных изменений в организме.

Что делать, если фибриноген повышен? Как понизить уровень этого белка и уменьшить риск тромбообразования? Существуют различные методы разжижения крови. Далее мы рассмотрим их более подробно.

Механизм свертывания крови

Система свертывания называется гемостаз. При свертывании белок плазмы фибриноген превращается в фибриновый полимер. Это белок, который не подвергается растворению. Молекулы фибрина при этом постепенно переходят в полимер. Под воздействием плазменных факторов образуются изопептидные связи аминокислот. Кровь свёртываемся по одному из двух путей: из-за нарушения структуры и целостности ткани или нарушения внутренних составляющих ткани. В любом случае при повреждении начинают работать протеолитические реакции.

При нарушении структуры и целостности ткани начинается так называемый внутрисосудистый путь. Его стимулирует коллаген. Внешний путь начинается с освобождения тканевого тромбопластина. В результате совместная работа двух факторов приводит к тому, что кровь на поверхности равны свёртывается.

Механизм свертывания крови

Обратите внимание.

Процесс свертывания крови постоянно находится под процессом активации или торможения. В необходимых ситуациях кровотечение останавливается и кровь сгущается. В других случаях кровь разжижается.